真实世界数据生成真实世界证据：使用AI的价值和意义

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概要

真实世界证据意味着对药物是否确实安全有效的观察角度和评估手段的丰富。AI驱动的真实世界证据生成应用潜力巨大。 

01 真实世界证据的价值

真实世界数据（Real World Data, RWD）是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据，如来自于卫生信息系统、医保系统、疾病登记系统、组学相关数据库、死亡登记数据库、患者报告结局的数据、来自移动设备端的数据等。

满足适用性的真实世界数据经分析后才有可能产生真实世界证据（Real World Evidence，RWE）。 

真实世界证据不会取代随机对照试验这一黄金标准（两者产生的证据互补）。但是，它可以告诉研究人员药物在受控制的临床试验之外的表现，帮助人们更好地理解药物的安全性和有效性。

目前国家药监部门、美国FDA、欧盟药品管理局等均鼓励使用真实世界证据来评价药物的安全性和有效性。国家药品监管部门在审评审批实践中开始应用真实世界证据。

02 真实世界证据的应用

关于真实世界证据在药物和医疗器械审评审批中的应用，本文以FDA在2017年6月批准的一款医疗器械SAPIEN 3 THV（人工心脏瓣膜，用于主动脉瓣狭窄的患者）的一项新适应症为例。

这款用于经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的医疗器械，其制造商于2011年获得了FDA的首次上市许可。获此许可后，在产品使用中，该制造商建立了一个包含超过100,000个TAVR记录的数据库。在这些记录中，有600条记录（超说明书使用）与新适应症有关。根据这些数据，FDA批准了新适应症，无需进行传统的随机对照试验，从而节省了时间和资金。  

从FDA在产品审批中使用真实世界证据的历史来看，如果制造商主动建立了产品使用记录数据库，可以用来回顾与新适应症有关的历史数据，评估产品的安全性和有效性的话，那么以真实世界证据为基础批准新适应症的情况就容易发生。

03 关键在于获得证据

真实世界数据是产生真实世界证据的基础。

为了给产生有效的真实世界证据做好充分准备，CDE于2020年7月发布了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）》，从真实世界数据的定义、来源、评价、治理、标准、安全合规、质量保障、适用性等方面，对真实世界数据给出了具体要求和指导性建议，以帮助申办者更好地进行数据治理，评估真实世界数据的适用性。

那么接下来的问题会是什么呢？那就是如何从这些丰富且复杂的真实世界数据中获取证据。

然而，利用真实世界数据生成真实世界证据并非易事。由于数据收集目的的多样性、数据结构的复杂性、数据标准的非唯一性等原因，真实世界研究中传统统计学方法的应用受到限制。

并且，真实世界数据一般是大数据，数据变量之间的依从关系不明确，往往存在系统偏倚（包括选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚），这些因素给疗效或者因果效应的估计带来一定的不确定性（引自默沙东科学家陈杰博士）。 

04 用AI推动真实世界证据生成

那么，有什么新的工具或办法呢？

可用数据的量级的提升和复杂性的增加，将推动生成证据的方法工具的升级和创新。

与传统统计学相比，AI在处理大数据方面有明显的优势。针对预设的科学问题，机器学习能够使用算法，在已经积累的大量数据中寻找可能的“证据”，同时支持药物等医疗产品的研发。接下来，本文将从以下几方面进行阐述。

以整体方式认识患者群体

基于AI的大规模数据分析能力，在AI的帮助下，人们将真正有能力理解真实世界数据，并开始以整体的方式认识患者群体。

机器学习可以发现围绕患者的卫生信息系统、医保系统、疾病登记系统、基因组学数据、移动设备端数据等不同真实世界数据集之间的联系，并在患者的治疗过程中关联不同的信息。

此外，AI和机器学习还可通过分析真实世界数据来理解疾病的诊断模式、治疗方式和关联事件，预测特定疾病患病率，或识别某种临床疾病的亚组人群。

数据处理上的不同与突破

鉴于原始数据的丰富性和数据的复杂性不断增加，真实世界数据的分析和开发面临挑战。

机器学习等AI的方法，专长于分析大规模、高维的数据。在过去的十多年中，机器学习正在取代传统的统计推断，成为学习数据中复杂关系的首选工具。

人类的统计分析和因果推断通常只能基于已有的知识和假设，但机器学习可以突破这一限制，对未知的领域做更多、更深入地探索。

传统统计学在数据类型上有更多的限制，而机器学习可以应用于不同类型的数据。

机器学习的主要优点是可以对数据集中的大量特征（包括离群值、噪声等）进行操作，而无需担心传统统计建模的稳定性和可靠性。

关于机器学习与经典统计学的区别可以参考本公众号文章《与经典统计学相比，机器学习的数据处理有哪些不同》。

推动药物研发的模型开发

为鼓励创新药提高研发效率，引导基于模型的分析方法在药物研发中的合理使用，CDE于2020年8月发布了《模型引导的药物研发技术指导原则（征求意见稿）》。

模型引导的药物研发（Model-Informed Drug Development, MIDD）通过采用建模与模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究，从而指导新药研发和决策。

其中提到的对疾病过程的建模，在罕见病的药物研发中尤为重要。

FDA专员Gottlieb曾表示：“我们一直在努力开发可模拟罕见疾病情况下安慰剂行为的模型，在这种情况下，招募临床试验尤其困难”。

建立模型，是机器学习应用于药物研发的核心。疾病进展模型（Disease progression model）是MIDD在药物研发及其全生命周期管理中应用的常用模型之一。

关于模型引导的药物研发的相关内容可以参考本公众号文章《CDE征求意见的模型引导的药物研发(MIDD)是什么》。

其他方面的价值和意义

从卫生经济学的角度出发，基于机器学习的方法，可以从真实世界数据中确定在临床和经济结果方面具有不同风险-收益特征的患者群体，进而充分的比较和评估不同治疗方案的经济价值。

制造商可以采用真实世界数据，基于AI就产品的某些潜在事件做出预测，以告知销售和市场决策。真实世界数据也是制造商在其业务决策中有意义的假设产生的重要来源。

从医院的角度来说，基于AI的真实世界数据分析可以用于患者病情评估，比如预测重症患者的再次入院等方面。预测性分析现已用于识别最有可能从某些治疗中受益的患者、可能坚持治疗的患者、甚至识别可能有潜在不良反应的患者。

05 总结和展望

真实世界数据大大扩展了药物是否安全有效的证据范围。当数据越来越丰富和复杂的时候，数据的自动化智能化处理就成为一种必要和趋势。

AI驱动的真实世界证据生成应用潜力巨大。在医疗中数据集中且丰富的领域或者某个具体领域中的某一横断面，或都可采用AI对案例进行学习，进而作出预测性分析。

在工业革命之前，煤炭之于人类的价值主要是加热取暖；在蒸汽时代，煤炭成为蒸汽机的动力来源，大大改善了人类的交通和运输，推动了工业发展；在电气时代，煤炭用来发电，照亮千家万户……加工工具和方式的革新，会带来原材料实际用途的质变，进而升级已有的产业，或催生新的产业。

医药行业或许也如此。

虽然仍面临很多方法学上的挑战，然而AI和机器学习的使用，正在将医药行业的真实世界数据这种过去的、回顾性的数据，转变为极具价值的前瞻性预测分析的功能集，并正在同步到当下的药物研发中，成为真实世界证据，让所有医疗利益相关者受益，

以一种以前不可能的方式。

参考资料

1.CDE.《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》, 2020年1月.

2.CDE.《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）》, 2020年8月.

3.CDE.《模型引导的药物研发技术指导原则(征求意见稿)》, 2020年8月.

4.https://www.fdli.org/2018/08/update-fdas-historical-use-of-real-world-evidence/

5.https://xueqiu.com/4376152234/136147497

6.https://www.iqvia.com/locations/canada/blogs/2020/08/using-ai-ml-to-generate-real-world-evidence

7.https://www.zs.com/insights/ai-real-world-data-a-perfect-union

（Chris）

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